Năm 1558, Nguyễn Hoàng vào trấn thủ Thuận Hóa, cuộc khai phá được đẩy mạnh

Năm 1611, Nguyễn Hoàng lập phủ Phú Yên

Năm 1620, chúa Nguyễn Phúc Nguyên gả con gái cho Quốc vương Chân Lạp Chey Chettha II. Chúa Nguyễn trở thành chỗ dựa cho vua Chân Lạp để đối phó với nước Xiêm. Đồng thời cư dân Việt ở vùng đất Nam bộ tự do khai khẩn đất, làm ăn sinh sống.

Năm 1623, Chúa Nguyễn đã lập thương điếm ở vị trí tương ứng với Sài Gòn (Thành phố Hồ Chí Minh ngày nay) để thu thuế. Vào thời điểm đó, cư dân Việt đã có mặt hầu khắp miền Đông Nam Bộ và Sài Gòn.

Theo Đại Nam thực lục tiền biên, tháng 9 năm Mậu Tuất (năm 1658), vua nước Chân Lạp là Nặc Ông Chân (Chan Ramathipati) xâm lấn đất đai của Chúa Nguyễn ở vùng Mô Xoài (Bà Rịa), đã bị quan quân địa phương bắt giải về Phú Xuân. Chúa Nguyễn Phúc Tần “tha tội cho và sai hộ tống về nước, khiến làm phiên thần hàng năm nộp cống”. Tư liệu trên xác nhận những hoạt động quan trọng đầu tiên của Chúa Nguyễn trên con đường hình thành và bảo vệ chủ quyền của mình đối với vùng đất Nam Bộ.

Năm 1708, để bảo vệ cư dân vùng đất Hà Tiên (Hà Tiên- Long Xuyên - Bạc Liêu- Cà Mau ) lúc đó trước sự tiến công cướp bóc của người Xiêm nên Mạc Cửu đã xin và được nội thuộc vào triều đình chúa Nguyễn.

Đến năm 1757, khi đất Tầm Phong Long (tương đương với vùng Tứ Giác Long Xuyên) được vua Chân Lạp là Nặc Tôn dâng cho chúa Nguyễn để đền ơn cứu giúp lúc hoạn nạn và giành lại ngôi vua, quá trình xác lập chủ quyền lãnh thổ của người Việt trên vùng đất Nam Bộ cơ bản đã hoàn thành.

Quá trình thực thi chủ quyền đối với quần đảo Hoàng Sa, quần đảo Trường Sa trong các thế kỉ XVI – XVIII.

Quần đảo Hoàng Sa và quần đảo Trường Sa được ghi chép trong Bản đồ do Đỗ Bá vẽ vào thế kỉ XVII dưới tên là Bãi Cát Vàng

Năm 1803, Vua Gia Long cho tái lập các đội Hoàng Sa, Bắc Hải và đặt trong cơ cấu tổ chức chung của các đội Trường Đà, có chức năng khai thác và quản lý toàn bộ khu vực Biển Đông. Đặc biệt trong các năm 1815, 1816, vua Gia Long liên tục tổ chức các hoạt động thăm dò đường biển, triển khai các hoạt động thực thi chủ quyền một cách kiên quyết và đồng bộ ở Hoàng Sa và Trường Sa. Các đội Hoàng Sa, Bắc Hải hoạt động mạnh và hiệu quả dưới thời Gia Long cho đến đầu thập kỷ 20 của thế kỷ XIX thì được tích hợp vào đội Thủy quân của triều đình Minh Mệnh.

Vua Minh Mệnh đã đẩy hoạt động chủ quyền ở Hoàng Sa và Trường Sa lên đỉnh cao nhất so với tất cả các triều đại quân chủ Việt Nam trước và sau ông với các hình thức và biện pháp như vãng thám, kiểm tra, kiểm soát, khai thác hóa vật và hải sản, tổ chức thu thuế và cứu hộ tàu bị nạn, khảo sát đo vẽ bản đồ, dựng miếu thờ, lập bia chủ quyền, trồng cây để cho người qua lại dễ nhận biết... Lực lượng được ông điều động ra làm nhiệm vụ ở Hoàng Sa, Trường Sa lúc này không chỉ có Thủy quân mà còn có cả Vệ giám thành, Biền binh, binh đinh, dân phu. Mỗi chuyến ra đi như thế đều có quyết định của triều đình và nhiều khi chính nhà vua trực tiếp quyết định việc có cho thuyền ra khơi ngay hay tạm dừng lại. Sau khi kết thúc công việc ngoài biển khơi, thuyền phải chạy thẳng về Huế để báo cáo tình hình, khai nộp hóa vật, hải vật. Nhà vua thông qua Bộ Công kiểm tra, đánh giá, luận công, định tội, thưởng phạt nghiêm minh.