Đồng bằng sông Cửu Long đang đối mặt với một số khó khăn chính sau:

Đất phèn, đất mặn chiếm diện tích lớn (khoảng 60% diện tích của đồng bằng), phải đầu tư lớn và mất nhiều thời gian để cải tạo.
Mùa khô sâu sắc và kéo dài (từ tháng XI đến tháng IV), thiếu nước ngọt cho sản xuất và sinh hoạt, nạn xâm nhập mặn gây nhiều trở ngại đối với đời sống và sản xuất ở các vùng ven biển.
Lũ lụt hàng năm diễn ra trên diện rộng gây ra nhiều thiệt hại.
Chất lượng môi trường ở nhiều vùng suy thoái.
Tài nguyên khoáng sản hạn chế, gây trở ngại cho việc phát triển kinh tế.
Biến đổi khí hậu.
Để giải quyết những khó khăn này, có một số giải pháp được đề xuất:

Cải tạo đất phèn, đất mặn: Đầu tư lớn và mất nhiều thời gian để cải tạo.
Ứng phó với mùa khô và xâm nhập mặn: Triển khai các biện pháp cần thiết để chủ động nguồn nước như: Nghiên cứu đề xuất quy hoạch hệ thống thủy lợi, trạm bơm, cống, nạo vét kênh mương, lắp đặt và vận hành trạm bơm dã chiến, quy hoạch trữ nước trong các ao, kênh, rạch; hướng dẫn hộ dân vùng khó khăn về nước sạch đào ao, giếng, trang bị bồn chứa, túi chứa… tích trữ nước ngọt vào mùa mưa, sử dụng trong mùa khô.
Phòng chống lũ lụt: Đắp đê bao hạn chế lũ, tiêu lũ ra kênh rạch phía Tây, sống chung với lũ, làm nhà nổi.
Bảo vệ môi trường: Cải thiện chất lượng môi trường thông qua các biện pháp quản lý và bảo vệ môi trường.
Phát triển kinh tế: Tìm kiếm cách thức khai thác tài nguyên khoáng sản một cách hiệu quả và bền vững.
Ứng phó với biến đổi khí hậu: Thực hiện các dự án “Phát triển bền vững vùng Đồng bằng sông Cửu Long thích ứng với biến đổi khí hậu” sử dụng vốn vay nước ngoài (dự án Mekong DPO).
Hoàn thiện thể chế, chính sách phát triển và đẩy mạnh liên kết vùng; Phát triển nhanh và bền vững kinh tế vùng; Phát triển văn hóa-xã hội, nâng cao đời sống vật chất và tinh thần của nhân dân; Bảo đảm vững chắc quốc phòng, an ninh; Tập trung xây dựng, chỉnh đốn Đảng và hệ thống chính trị.